La N-Nitrosodimetilamina (NDMA) es un líquido amarillo que se forma involuntariamente en los procesos industriales y de manera espontánea en el ambiente, por reacciones que involucran alquilaminas.
Si bien la exposición humana puede producirse a través de varias fuentes, ya sean ambientales, ocupacionales y de consumo, la principal vía de exposición es oral, mediante la ingesta de alimentos o consumo de agua contaminados (además de la formación en estómago, debido a la presencia de alquilaminas).
Luego de una administración oral, la NDMA se metaboliza en hígado y es eliminada por orina y aire exhalado. Por tal motivo, los órganos más afectados por este xenobiótico son los pulmones y el hígado.
Dicha sustancia se encuentra clasificada por la Agencia Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (IARC) como Probable Cancerígeno para los Humanos (Grupo A2), dado que existe evidencia limitada de ser una causa posible de cáncer en humanos, pero probada evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación. La exposición a dosis altas de NDMA puede ocasionar cirrosis hepática en ratas, mientras que la exposición crónica a dosis bajas, provoca la aparición de tumores en hígado. La dosis letal 50 (DL50) en ratas, por vía oral, es de 37 mg/kg.
Durante el año 2018, impurezas de nitrosaminas (incluyendo NDMA) fueron encontradas en fármacos Antagonistas del Receptor de Angiotensina II, denominados sartanes, entre los que se encuentran: Losartán, Valsartán, entre otros. La aparición de estas impurezas se debió a un cambio en las condiciones de síntesis.
A mediados de 2019, la FDA (Food and Drug Administration: Administración de Medicamentos y Alimentos) reportó la presencia de NDMA en fármacos que contenían Ranitidina como principio activo. El ente regulador de medicamentos de EE.UU. retiró del mercado los lotes afectados y abrió una investigación sobre la producción de los fármacos. Lo mismo fue establecido por el organismo argentino (ANMAT), quién decidió suspender preventivamente la elaboración de nuevos lotes, pero sin interrumpir los tratamientos iniciados a la fecha, dado que “no existe evidencia que sugiera el abandono de la terapia”. En este caso, la nitrosamina no surge por un problema de síntesis, sino que se forma, aparentemente, por la propia inestabilidad de la molécula de ranitidina.
La FDA estableció como límite de ingesta diaria tolerable 96 ng de NDMA (lo que equivale a 0,32 ppm expresado en relación a la dosis diaria máxima de ranitidina).
A finales de 2019, el organismo estadounidense reveló la presencia de NDMA en metformina, aunque no se retiraron del mercado los lotes afectados por la baja concentración de la impureza. Días después, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) confirmó que cantidades trazas de NDMA fueron encontradas en un pequeño número de medicamentos utilizados para tratar la diabetes tipo II.
Tanto la FDA como la EMA recomendaron a los pacientes continuar los tratamientos con metformina, ya que el riesgo de suspensión del mismo supera en la actualidad al riesgo de ingesta de nitrosaminas presentes en los comprimidos. Por su parte, ANMAT aún no se ha expedido sobre este tema.
El día 1 de abril de 2020, la Agencia Regulatoria norteamericana ordenó retirar del mercado todos los medicamentos que contienen ranitidina, debido a la concentración de nitrosaminas presente, y continúa la monitorización de los mismos. De momento, se busca eliminar o disminuir sustancialmente las impurezas para permitir la vuelta del antiácido al mercado.
Dada la creciente presencia de NDMA en medicamentos, los riesgos que implica en los pacientes, la ausencia en el país de una metodología que involucre la aparatología adecuada para su cuantificación y la necesidad de la misma, el área de Toxicología de LACE Laboratorios (basándose en los lineamientos establecidos por FDA) está en proceso de validación de la técnica para determinar la presencia de este contaminante en ranitidina principio activo (API), por medio de Cromatografía Líquida acoplada a Espectrometría de Masas tandem (UPLC-MS/MS).
